Los científicos descubren el secreto de la naturaleza para la unión superselectiva

Datos microscópicos originales sobre diferentes motivos de ligandos en materiales de ADN Crédito: © Bastings/PBL EPFL

Los investigadores de la EPFL han descubierto que controlar las interacciones de unión superselectiva entre los nanomateriales y las superficies de las proteínas requiere no solo ajustar la densidad molecular, sino también el patrón y la rigidez estructural.

Investigadores de Escuela Politécnica Federal de Lausana (EPFL) descubrió que el control de las interacciones de unión superselectiva entre los nanomateriales y las superficies de las proteínas depende no solo de la densidad molecular, sino también del patrón y la rigidez estructural. Este avance tiene el potencial de optimizar las técnicas existentes para la prevención de virus y la detección del cáncer.

Gran parte de la biología se reduce al proceso biofísico de unión: establecer una fuerte conexión entre uno o más grupos de átomos, llamados ligandos, y su molécula receptora correspondiente en una superficie. Un evento vinculante es el primer proceso fundamental que permite que un virus infecte a un huésped, o la quimioterapia para combatir el cáncer. Pero las interacciones de unión, al menos nuestra comprensión de ellas, tienen un “problema de bucle dorado”: muy pocos ligandos en una molécula hacen que la unión estable al objetivo correcto sea imposible, mientras que demasiados números pueden provocar efectos secundarios no deseados.

“Cuando la unión se desencadena por un umbral de densidad del receptor objetivo, lo llamamos unión ‘superselectiva’, que es esencial para evitar interacciones aleatorias que podrían desregular la función biológica”, explica Maartje Bastings, jefe de programas del Laboratorio de Biomateriales (PBL). ). en la escuela de ingeniería. “Dado que la naturaleza no suele complicar las cosas, queríamos saber el número mínimo de interacciones de unión que todavía permitirían que se produjera una unión superselectiva. También queríamos saber si el patrón en el que se organizan las moléculas del ligando hace una diferencia en la selectividad. ¡Resulta que lo es!”

Bastings y cuatro de su Ph.D. estudiantes publicaron recientemente un estudio en el Revista de la Sociedad Química Estadounidense que identifica el número óptimo de ligandos para la unión superselectiva: seis. Pero también descubrieron, para su deleite, que la disposición de estos ligandos, en una línea, un círculo o un triángulo, por ejemplo, también tenía un impacto significativo en la eficiencia de la unión. Llamaron al fenómeno “reconocimiento de patrones multivalentes” o MPR.

“MPR abre un conjunto completamente nuevo de hipótesis sobre cómo podría funcionar la comunicación molecular en los procesos biológicos e inmunológicos. por ejemplo, el[{” attribute=””>SARS-CoV-2 virus has a pattern of spike proteins that it uses to bind to cell surfaces, and these patterns could be really critical when it comes to selectivity.”

From coronaviruses to cancer

Because its double helix structure is so precise and well understood, DNA is the perfect model molecule for the PBL’s research. For this study, the team designed a rigid disk made entirely out of DNA, where the position and number of all ligand molecules could be precisely controlled. After engineering a series of ligand-receptor architectures to explore how density, geometry, and nano-spacing influenced binding super-selectivity, the team realized that rigidity was a key factor. “The more flexible, the less precise,” Bastings summarizes.

“Our aim was to carve out design principles in as minimalist a way as possible so that every ligand molecule participates in the binding interaction. What we now have is a really nice toolbox to further exploit super-selective binding interactions in biological systems.”

The applications for such a “toolbox” are far-reaching, but Bastings sees three immediately valuable uses. “Like it or not,” she says, “the SARS-CoV-2 virus is currently a first thought when it comes to virological applications. With the insights from our study, one could imagine developing a super-selective particle with ligand patterns designed to bind with the virus to prevent infection, or to block a cell site so that the virus cannot infect it.”

Diagnostics and therapeutics such as chemotherapy could also benefit from super-selectivity, which could allow for more reliable binding with cancer cells, for which certain receptor molecules are known to have a higher density. In this case, healthy cells would remain undetected, drastically reducing side effects.

Finally, such selectivity engineering could offer key insights into complex interactions within the immune system. “Because we can now play precisely with patterns of what happens at binding sites, we can, in a sense, potentially ‘communicate’ with the immune system,” Bastings says.

Reference: “Multivalent Pattern Recognition through Control of Nano-Spacing in Low-Valency Super-Selective Materials” by Hale Bila, Kaltrina Paloja, Vincenzo Caroprese, Artem Kononenko and Maartje M.C. Bastings, 16 November 2022, Journal of the American Chemical Society.
DOI: 10.1021/jacs.2c08529