Resolviendo el misterio de las interacciones de la superficie de la proteína con huellas dactilares geométricas

Investigadores del Instituto Suizo de Bioinformática en Lausana, Suiza, han utilizado una herramienta geométrica de aprendizaje profundo que genera “huellas dactilares” de superficies de proteínas para describir las características geométricas y químicas esenciales para las interacciones proteína-proteína. En su artículo, “Diseño de novo de interacciones de proteínas con huellas dactilares de superficie aprendidas”, publicado en Naturaleza, el equipo informa que sus hipotéticas “huellas dactilares” condujeron a la captura de aspectos clave del reconocimiento molecular y nuevas interacciones de proteínas. En el mismo número de la revista se publica un informe de investigación que resume los hallazgos del equipo.

Las proteínas son la maquinaria física de la biología, las ruedas dentadas y los engranajes, los resortes y las válvulas que permiten que funcione la vida orgánica. Así es como funcionan las células, cómo interactúan los medicamentos con los sistemas biológicos y donde la mayoría de las enfermedades interactúan con los sistemas biológicos. Con dominio absoluto de esta maquinaria, la ciencia podría curar la mayoría de las patologías.

El aprendizaje automático, junto con la proteómica, la secuenciación genómica y la biología molecular, han acelerado drásticamente la investigación de proteínas durante la última década hasta el punto en que podemos predecir casi cualquier estructura funcional existente, diseñar nuevas estructuras en cualquier configuración y sintetizar cualquier proteína imaginable con una. pequeña pero importante advertencia: sitios de unión.

La forma en que las proteínas interactúan se basa en dos interacciones físicas específicas de “cerradura y llave” basadas en la química y la estructura de la superficie. Hay un sitio del borde exterior y un sitio enterrado debajo. El sitio enterrado hace el trabajo de la proteína, pero para acceder a él, se necesita la señal de iniciación del borde exterior para abrir la estructura y permitir el acceso.

En proteómica durante la última década, las características de afinidad de las proteínas han permanecido esquivas. Esto se debe en parte a que las proteínas son meticulosas y dependientes del pH, con una química de la superficie del borde variable y sitios de unión específicos de la condición y el sitio.

En la investigación actual, el equipo buscó la afinidad estructural entre proteínas ignorando esencialmente todo menos la afinidad superficial. Dejando de lado la información sobre la estructura general, la función y las interacciones de proteínas similares con sus objetivos, el equipo se centró en el aprendizaje automático en las interacciones de la superficie de las proteínas y los patrones geométricos y químicos que determinan la mejor posibilidad de interacción entre dos moléculas, y luego diseñó el sistema apropiado. llaves.

Mediante el cálculo de las huellas dactilares de las superficies moleculares de las proteínas, el equipo pudo identificar de forma rápida y fiable fragmentos de superficie complementarios que podrían atacar un objetivo específico entre 402 millones de superficies candidatas.

Se han diseñado por computadora varios aglutinantes de proteínas de novo para interactuar con cuatro objetivos de proteínas: pico de SARS-CoV-2, PD-1, PD-L1 y CTLA-4. Varios diseños se han optimizado experimentalmente, mientras que otros se han generado puramente en el espacio digital. Los resultados fueron predicciones de afinidad muy precisas, ya que los aglutinantes basados ​​en el aprendizaje automático se acoplaron con éxito a sus objetivos.

Los autores afirman que su marco podría “… abrir posibilidades en otras áreas importantes de la biotecnología, como el diseño de fármacos, la biodetección o los biomateriales, además de proporcionar un medio para estudiar las redes de interacción en los procesos. a nivel de sistemas”.