Regulación de la expresión génica por N6-metiladenosina

Un estudio reciente publicado en célula molecular revisó el control de la expresión génica por N⁶-metiladenosina (m⁶A), un nucleótido modificado en el ácido ribonucleico mensajero (ARNm).

Fondo

La exploración de elementos reguladores en el ARNm se ha centrado en las proteínas de unión al ARN (RBP) específicas de secuencia que influyen en la estabilidad, la traducción y el empalme del ARNm. Por otro lado, algunos elementos reguladores están codificados por modificaciones químicas de los nucleótidos del ARNm. metro⁶A es el nucleótido de ARNm modificado más abundante, también presente en el ARN nuclear pequeño (ARNsn) y en el ARN ribosómico (ARNr).

Identificado como un componente del ARNm en la década de 1970, interés en estudiar las características patológicas y funcionales de m⁶A fue provocado por un estudio en arabidopsis, donde el agotamiento de un m⁶El homólogo de la proteína A sintética causó defectos de desarrollo. Durante la última década, se han hecho varios avances con respecto a los mecanismos y funciones de m⁶R. En esta revisión, los investigadores discutieron las perspectivas actuales para m⁶Una y pendientes preguntas sobre su recorrido regulatorio.

Dinámica de m⁶A

Los análisis de mapeo revelaron que la arquitectura del gen, es decir, la distribución y la longitud de los intrones y los exones en un gen, está relacionada con los patrones de metilación del ARNm. Un estudio notó un enriquecimiento desproporcionado de la metilación del ARNm en regiones de transcripciones correspondientes a exones internos largos. además m⁶También se observa un enriquecimiento cerca del codón de parada.

Aunque es poco probable que el codón de terminación desencadene la formación de m⁶A en el núcleo porque solo son reconocidos por los ribosomas en el citosol, esta (característica) podría deberse a la unión terminal exón-exón, generalmente cerca del codón de terminación. mientras m⁶A se describe como una modificación dinámica, la evidencia de su dinámica es limitada. Una advertencia potencial a este respecto podría ser las diferentes interpretaciones del término “dinámico”.

Por ejemplo, dinámico podría significar la capacidad de m⁶A aparece en una transcripción, desaparece, reaparece y se elimina varias veces durante la vida de una sola molécula de ARNm. Esto es poco probable ya que la metilación ocurre una vez y la desmetilación, si ocurre, estaría restringida al núcleo. metro⁶A adquiere un patrón en el núcleo, que se retiene a lo largo de su vida posterior en el citosol. Por lo tanto, m⁶A no es dinámico en este sentido.

m nuclear y citoplasmático⁶Un lector

El nucleótido modificado ejerce sus efectos uniéndose a proteínas lectoras como el dominio YTH que contiene 1 (YTHDC1 o DC1) en el núcleo, y el dominio YTH que contiene la proteína de la familia 1 (YTHDF1 o DF1), YTHDF2 (DF2) e YTHDF3 (DF3) en el citosol. YTHDF1, 2 y 3 son parálogos de alta identidad de aminoácidos y contienen principalmente regiones de dominio de baja complejidad. La presencia de abundantes secuencias de dominios de baja complejidad en las proteínas YTHDF1, 2 y 3 es coherente con la función de estas proteínas en los condensados ​​intracelulares.

Informes recientes han indicado que las proteínas DF se enriquecen en gránulos de estrés, cuerpos de procesamiento (P) y otros condensados ​​y experimentan separación de fases al interactuar con ARN polimetilados. Por lo tanto, las funciones y la regulación de YTHDF están relacionadas con la biología del condensado. Hasta hace poco, se pensaba que cada proteína DF se unía a subconjuntos únicos de m⁶Un sitio. Sin embargo, los autores del presente estudio han demostrado previamente que los parálogos de DF se unen a todos los m⁶Un sitios de manera equivalente.

Redundancia en funciones de parálogos de DF

Al igual que con las funciones de los parálogos de DF, la idea dominante era que DF2 promueve la degradación del ARNm mientras que DF1 y 3 mejoran la traducción. Más recientemente, las funciones de las proteínas DF se han revisado fundamentalmente. La creciente evidencia ha indicado que DF1 no mejora m⁶La traducción de ARN y los parálogos de DF funcionan de manera redundante, lo que conduce a la degradación del ARNm.

En particular, a pesar de la redundancia funcional, los parálogos de DF no son completamente intercambiables y muestran diferencias en dominios de baja complejidad. Estas diferencias podrían conducir a un comportamiento de separación de fase diferencial y regulación por modificaciones postraduccionales (PTM).

metro⁶A y regulación epigenética

DC1 regula las funciones de m⁶A en el núcleo, y aproximadamente todos los eventos de procesamiento de ARN nuclear están vinculados a DC1 y m⁶A, incluida la selección del sitio de poliadenilación, el empalme, la degradación del ARN nuclear, la exportación nuclear y la regulación epigenética. Los ARN no codificantes (ncRNA) son uno de los principales objetivos de DC1, y los estudios han observado que los niveles reducidos de DC1 pueden afectar la arquitectura nuclear y los cuerpos P.

Se ha demostrado que las proteínas DF promueven m⁶Degradación del ARNm mediada por A proporcional al número de m⁶Sitios A en la transcripción. Además, DC1 también podría estar involucrado en la regulación del silenciamiento epigenético. Atado a DC1m⁶Un sitio en el transcrito específico inactivo de X (XIST) promueve el silenciamiento génico.

DC1 se ha implicado en el silenciamiento de retrotransposones y retrovirus endógenos. Por el contrario, la activación de genes también se observó con DC1 y m⁶R. Se ha demostrado que DC1 promueve la desmetilación de la histona 3 lisina 9 (H3K9) y mejora la expresión de aproximadamente el 30 % de m⁶Transcripciones que contienen A. Sin embargo, no está claro cómo DC1 promueve o suprime la metilación de H3K9.

Observación final

Aunque se entiende que m⁶A participa principalmente en la degradación de m⁶ARNm etiquetados con A, los efectos nucleares de m⁶A, especialmente a la luz de los resultados contradictorios con respecto a la regulación epigenética y m⁶A, requieren más investigación en el futuro.