Los científicos mapean redes de genes inmunitarios asociados a enfermedades

Las nuevas redes inmunitarias tienen implicaciones para el desarrollo de inmunoterapias y la comprensión de las enfermedades autoinmunes

SAN FRANCISCO, 11 de julio de 2022 /PRNewswire/ — Utilizando nuevas tecnologías para estudiar simultáneamente miles de genes en células inmunitarias, investigadores de los Institutos Gladstone, Universidad de San Francisco (UCSF) y la Escuela de Medicina de Stanford han creado el mapa más detallado hasta el momento de cómo las redes complejas de genes funcionan juntas. Los nuevos conocimientos sobre cómo estos genes se relacionan entre sí arrojan luz sobre los impulsores fundamentales de la función de las células inmunitarias y las enfermedades inmunitarias.

“Estos hallazgos nos ayudan a desarrollar un mapa de red sistemático que puede servir como un manual de instrucciones sobre cómo funcionan las células inmunitarias humanas y cómo podemos diseñarlas para nuestro beneficio”, dice. Alejandro MarsonMD, PhD, director del Instituto Gladstone-UCSF de Inmunología Genómica y coautor principal del nuevo estudio publicado en Genética natural.

El estudio, realizado en colaboración con jonathan prichardDoctor, profesor de genética y biología en la Escuela de Medicina de Stanford, también es clave para comprender mejor cómo las variaciones en los genes de una persona se relacionan con su riesgo de enfermedad autoinmune.

Perspectivas inmunes CRISPR
Los investigadores saben que cuando se activan las células T del sistema inmunitario, glóbulos blancos que pueden combatir las infecciones y el cáncer, los niveles de miles de proteínas en las células cambian. También saben que muchas proteínas están interconectadas, de modo que los cambios en el nivel de una proteína pueden provocar cambios en el nivel de otra.

Los científicos representan estas conexiones entre proteínas y genes como redes que se parecen un poco al mapa del metro. Es importante mapear estas redes porque pueden ayudar a explicar por qué las mutaciones en dos genes inmunitarios diferentes pueden conducir a la misma enfermedad, o cómo un fármaco puede afectar a muchas proteínas inmunitarias a la vez.

En el pasado, los científicos mapearon algunas de estas redes eliminando el gen de cada proteína, uno a la vez, y estudiando el impacto en otros genes y proteínas, así como la función general de las células inmunitarias. Pero este tipo de enfoque “descendente” solo revela la mitad del panorama.

“Realmente queríamos ver qué controla los genes inmunitarios clave”, dice jacob freimer, PhD, becario postdoctoral en Marson and Pritchard Laboratories, y primer autor del nuevo artículo. “Este tipo de enfoque ascendente nunca se había hecho antes en células humanas primarias”.

Este enfoque ascendente equivaldría a mapear las rutas del metro identificando primero los centros principales y luego determinando las rutas a estas estaciones clave, en lugar de reconstruir minuciosamente toda la red a partir de estaciones satelitales dispares.

Freimer y sus colaboradores recurrieron al sistema de edición de genes CRISPR-Cas9, que les permitió alterar miles de genes a la vez. Se centraron en los genes que producen un tipo de proteína llamada factores de transcripción. Los factores de transcripción son los interruptores que activan o desactivan otros genes y pueden controlar múltiples genes a la vez. Luego, los científicos estudiaron el impacto de la interrupción de estos factores de transcripción en tres genes inmunitarios que se sabe que desempeñan un papel importante en la función de las células T: IL2RA, IL-2 y CTLA4. Estos tres genes fueron centros que anclaron los esfuerzos de mapeo aguas arriba.

“Nos permitió filtrar más de mil factores de transcripción y ver cuáles afectan estos genes inmunes”, dice Freimer.

Una red interconectada
Los investigadores sospecharon que encontrarían conexiones entre los genes que regulan IL2RA, IL-2 y CTLA, pero se sorprendieron por el grado de conectividad que encontraron. De los 117 reguladores encontrados para controlar los niveles de al menos uno de los tres genes, 39 controlaron dos de los tres y 10 reguladores alteraron los niveles de los tres genes simultáneamente.

Para ayudar a completar aún más el mapa de genes inmunes, el equipo adoptó un enfoque más tradicional, eliminando 24 de los reguladores de células T identificados para mostrar la lista completa de genes que regulan, además de IL2RA, IL-2 y CTLA4. .

Los investigadores han demostrado que muchos reguladores se controlan entre sí. El factor de transcripción IRF4, por ejemplo, alteró la actividad de otros 9 reguladores y fue regulado por otros 15 reguladores; los 24 niveles controlados de IL2RA. En otros casos, los propios reguladores estaban regulados por IL2RA, en los llamados “bucles de retroalimentación”.

Como en una densa red de metro, cada nodo estaba conectado con muchos otros, y las conexiones funcionaban en ambos sentidos.

“Hubo casos en los que un factor de transcripción regulaba IL2RA, pero el propio IIL2RA también controlaba este mismo factor de transcripción”, explica Freimer. “Parece que este tipo de circuitos de retroalimentación y redes regulatorias están mucho más interconectados de lo que pensábamos anteriormente”.

volver a los pacientes
Entre la lista completa de genes controlados por los reguladores estudiados, el equipo de investigación encontró una gran cantidad de genes ya relacionados con enfermedades inmunitarias, como la esclerosis múltiple, el lupus y la artritis reumatoide.

El nuevo mapa ayudó a revelar cómo los cambios genéticos asociados con estas enfermedades pueden aparecer en diferentes genes pero, debido a las conexiones reguladoras entre genes, terminan teniendo el mismo efecto neto en las células. También apunta a grupos clave de genes que podrían ser el objetivo de los medicamentos para tratar enfermedades inmunitarias. El estudio sugiere que existe una red central de genes importantes, y cuando esta red se interrumpe, puede aumentar el riesgo de enfermedad de una persona.

“Cuando entendemos cómo se conectan estas redes y vías, comienza a ayudarnos a comprender las colecciones clave de genes que deben funcionar correctamente para prevenir enfermedades en el sistema inmunológico”, dice Marson.

Sobre el proyecto de investigación
El papel “El descubrimiento sistemático y la interrupción de genes reguladores en células T humanas revelan la arquitectura de las redes inmunitarias” fue publicado en la revista Genética natural seguro 11 de julio de 2022.

Otros autores son cristian garrido de Gladstone; oren sacudido y Jéssica Cortez de la UCSF; y Sahin NaqviNASA Sinnott-Armstrong, Arwa Kathiria, amy cheny Guillermo Greenleaf de la Escuela de Medicina de Stanford.

El trabajo y los autores fueron apoyados por los Institutos Nacionales de Salud (R01HG008140, RM1-HG007735, T32AI125222 y 5F32GM135996-500 02); el Fondo de Bienvenida de Burroughs; Biohub de Chan Zuckerberg; el Instituto de Genómica Innovadora; la Fundación de Dotación Americana; el Instituto de Investigación del Cáncer; la familia Jordán; Bárbara Bakar; el Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer; una beca Helen Hay Whitney; una beca de posgrado de Stanford; y una beca del Stanford Center for Computational, Evolutionary, and Human Genomics.

Acerca de los Institutos Gladstone
Para que nuestro trabajo haga el mayor bien, Institutos Gladstone se enfoca en condiciones con profundo impacto médico, económico y social – enfermedades no resueltas. Gladstone es una organización de investigación de ciencias de la vida independiente y sin fines de lucro que utiliza ciencia y tecnología visionarias para vencer las enfermedades. Tiene una afiliación académica con la Universidad de California, San Francisco.

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Fuentes
Institutos Gladstone: Julie Langelier | [email protected] | 415.734.2019

UCSF: marcas de petirrojo | [email protected] | 628.399.0370

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LA FUENTE Universidad de California, San Francisco; Institutos Gladstone