Los científicos desarrollan un modelo para simulaciones más eficientes de las interacciones de proteínas relacionadas con el cáncer

Los científicos del Laboratorio Nacional Lawrence Livermore han desarrollado un modelo teórico para simulaciones más eficientes a nivel molecular de las membranas celulares y sus interacciones lípido-proteína, como parte de un esfuerzo multiinstitucional para comprender mejor el comportamiento cancerígeno de las proteínas de membrana.

Desarrollado como parte de una colaboración en curso entre el Departamento de Energía (DOE) y el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para modelar las interacciones de la membrana celular con RAS, una proteína cuyas mutaciones están relacionadas con aproximadamente el 30 % de los cánceres humanos, el nuevo modelo aborda un problema importante. problema en la simulación del comportamiento de RAS, donde los métodos convencionales están muy por debajo de las escalas de tiempo y longitud necesarias para observar los procesos biológicos en los cánceres relacionados con RAS. El libro aparece en el último número de Investigación del examen físico.

“Para realizar simulaciones en duraciones y escalas de tiempo más largas, hemos desarrollado un modelo continuo en el que se puede cambiar la resolución espacial por la eficiencia computacional”, dijo el científico y coautor del LLNL, Tomas Oppelstrup. “La novedad de este modelo radica principalmente en su capacidad para describir un número arbitrario de especies de lípidos mientras se deriva directamente de las propiedades microscópicas de las moléculas, que se pueden calcular a partir de simulaciones moleculares directas”.

El nuevo modelo, basado en la Teoría Funcional de la Densidad Dinámica (DDFT), permite simulaciones que pueden acceder a escalas de tiempo y longitudes a escala micrométrica, manteniendo una resolución cercana al estándar, o modelos actuales de dinámica molecular (MD). En perspectiva, estas escalas son cientos de veces más grandes en el espacio y varios miles de veces más largas en el tiempo que las accesibles con MD.

Los coautores dijeron que la publicación muestra que el marco DDFT es ideal para modelar membranas celulares de múltiples componentes como un continuo al incorporar la física subyacente a nivel molecular de una “manera rigurosa y consistente”.

“Los modelos continuos en este campo se han limitado previamente a uno o dos tipos de lípidos y descripciones fenomenológicas de las interacciones de los lípidos”, dijo el primer autor Liam Stanton, profesor de la Universidad Estatal de San José y ex miembro del personal científico del Centro de Computación Científica Aplicada. en LLNL.

“El formalismo DDFT ha proporcionado una vía para mantener la precisión de la escala molecular para un número arbitrario de tipos de lípidos en escalas de tiempo y longitud mucho mayores, inaccesibles para las simulaciones MD. A estas escalas, se pueden probar muchos procesos nuevos de relevancia biológica, y será emocionante ver lo que esta nueva herramienta ofrecerá a la investigación del cáncer y otras comunidades biológicas”.

El modelo macroscópico descrito en el documento es una “combinación inteligente de dinámica continua y dinámica de partículas, y se construye directamente a partir de simulaciones a menor escala”, según Fred Streitz, investigador principal y director asociado del proyecto, asistente del departamento de TI del LLNL para asociaciones estratégicas. . “El modelo es capaz de describir fenómenos como la agregación de proteínas impulsada por lípidos y, debido a su eficiencia, los investigadores pudieron explorar fácilmente el posible espacio de arreglos de proteínas y sus entornos lipídicos”.

El desarrollo del marco fue parte del Proyecto Piloto 2 de Diseño Conjunto de Soluciones Informáticas Avanzadas para el Cáncer (JDACS4C) del NCI/DOE centrado en desarrollar una mejor comprensión de la iniciación y el crecimiento del cáncer inducido por RAS-RAF mediante la combinación del aprendizaje automático (ML) y la experiencia informática de alto rendimiento de los Laboratorios Nacionales del DOE con la capacidad experimental de vanguardia del NCI para estudiar la biología RAS en membranas y avanzar en el descubrimiento de nuevos medicamentos contra el cáncer.

Como parte del proyecto piloto, los científicos del LLNL demostraron una infraestructura de modelado multiescala con aprendizaje automático (MuMMI) para simular el comportamiento de las proteínas RAS en una membrana celular realista, así como también cómo las proteínas RAS-RAF interactúan entre sí y con la membrana. lípidos

El objetivo era profundizar en la comprensión de la biología de RAS a través de datos experimentales, simulaciones y modelos predictivos de última generación. Los investigadores anticipan que las simulaciones de RAS y sus interacciones con la membrana celular conducirán a un mejor conocimiento biológico y nuevos conocimientos que acelerarán las nuevas opciones de tratamiento para los cánceres relacionados con RAS.

El proyecto de seguimiento, ADMIRRAL (Investigación multiescala impulsada por IA del ciclo de vida de activación de RAS/RAF), amplía la capacidad sustancial para modelar la biología de RAS desarrollada bajo el Piloto 2 para explorar una escala de tiempo mucho más larga y abordar las vías de activación de señales.

El aprendizaje automático se utilizará para formular hipótesis sobre configuraciones potenciales a lo largo de un camino y luego probarlas, todo sin intervención humana, dicen los investigadores. ADMIRRAL está codirigido en LLNL por Streitz y por el Director del Programa de Tecnología de Investigación del Cáncer Dwight Nissley en el Laboratorio Nacional Frederick para la Investigación del Cáncer del NCI.

En el futuro, los investigadores planean mejorar el modelo DDFT publicado recientemente con interacciones de proteínas anisotrópicas y deformaciones de membrana más precisas. Otros coautores incluyeron a los científicos del LLNL Tim Carpenter, Helgi Ingolfsson, Mike Surh, Felice Lightstone y Jim Glosli.