La investigación encuentra que el hambre causa la remodelación celular

NNA |
Actualizado: 16 de diciembre de 2022 22:31 ITS

Washington [US], 16 de diciembre (ANI): Las células necesitan un flujo constante de energía para funcionar correctamente. El metabolismo celular debe ajustarse durante los períodos de inanición, cuando no se absorben los nutrientes de los alimentos, para garantizar un suministro constante de energía.
Los resultados del estudio publicados en la revista Science.
Los investigadores de FMP han obtenido nuevos conocimientos sobre este mecanismo fundamental en las células humanas mediante el estudio de una rara enfermedad muscular genética: la miopatía centronuclear ligada al cromosoma X (XLCNM). Esta enfermedad, que generalmente afecta a los niños, involucra un gen defectuoso en el cromosoma X, lo que resulta en un desarrollo deficiente del músculo esquelético. Esta debilidad muscular es tan severa que en muchos casos los niños afectados requieren asistencia respiratoria y están confinados a sillas de ruedas. Los individuos afectados no sobreviven más allá de la edad de 10 a 12 años; en casos severos, mueren poco después del nacimiento.
El defecto genético presente en esta enfermedad afecta a la fosfatasa lipídica MTM1. Esta enzima controla la renovación de un lípido de señalización en los endosomas, estructuras similares a vesículas en las células involucradas en la clasificación de los receptores de nutrientes. Mientras estudiaban la estructura de las células musculares humanas mutantes de pacientes, los investigadores descubrieron cambios en el retículo endoplásmico (RE), una red de membranas que se extiende por toda la célula. En las células sanas, el RE forma una vasta red interconectada de sacos de membrana “aplanados” cerca del núcleo celular y túbulos estrechos en la periferia de la célula. En las células enfermas, este equilibrio se desplaza hacia los túbulos y, además, los sacos membranosos aparecen perforados. Los investigadores encontraron una acumulación muy similar de túbulos ER estrechos y sacos de membrana perforados en células hambrientas, en las que MTM1 estaba genéticamente inactivado.

“Los músculos son muy sensibles a la inanición; sus reservas de energía se agotan rápidamente. Por lo tanto, comenzamos a sospechar que el defecto en las células de los pacientes con XLCNM podría estar relacionado con una respuesta incorrecta a la inanición”, informó Volker Haucke. . Cuando las células mueren de hambre, se produce una deficiencia de aminoácidos. Como resultado, los investigadores descubrieron que el RE sufre cambios de forma en las células sanas: los túbulos estrechos externos retroceden y se convierten en sacos de membrana planos.
Esta estructura alterada del RE permite que las mitocondrias, orgánulos esféricos que suministran energía a la célula (trifosfato de adenosina, ATP) y están en contacto con el RE, se fusionen. “Tales ‘mitocondrias gigantes’ son mucho más capaces de metabolizar la grasa”, explicó el Dr. Wonyul Jang, autor principal del estudio.
Sin embargo, la grasa no se puede transportar o quemar de manera eficiente en células deficientes en MTM1. El endosoma controlado por MTM1 juega un papel clave en este proceso. En las células sanas, la inanición reduce los puntos de contacto entre los endosomas y el RE, lo que permite que este último se remodele en consecuencia. En las células de pacientes con XLCNM, sin embargo, no se produce reducción en el sitio de contacto: el endosoma ejerce una “fuerza de tracción” en el ER, lo que hace que los túbulos periféricos se estabilicen y los sacos de membrana se fenestran. Dado que los túbulos ER periféricos son responsables de la fisión mitocondrial, las mitocondrias siguen siendo pequeñas en ausencia de MTM1. De esta forma, son mucho menos capaces de quemar la grasa almacenada, lo que conduce a una grave deficiencia de energía en la célula.
“Hemos descubierto un mecanismo completamente nuevo sobre cómo los diferentes compartimentos de la célula se comunican entre sí, de modo que el metabolismo celular se adapta en respuesta al suministro de alimentos”, resumió Volker Haucke. A la luz de esto, el estudio actual muestra que la inanición es totalmente dañina para las células musculares de los pacientes con XLCNM. Necesitan un suministro constante de alimentos para evitar la descomposición de la proteína muscular en aminoácidos. Los investigadores de FMP pudieron demostrar en un segundo estudio (2) que los defectos debidos a la pérdida de la fosfatasa lipídica MTM1 pueden repararse esencialmente inactivando la enzima “opuesta”, la quinasa lipídica PI3KC2B.
Solo el tiempo dirá si funcionará en pacientes con XLCNM. El equipo dirigido por Volker Haucke está trabajando actualmente en la búsqueda de un inhibidor adecuado capaz de suprimir la actividad de PI3KC2B. Ya han demostrado en cultivo celular que esto es posible en principio. (Y YO)