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Identificados los genes que mantienen las neuronas sanas

Resumen: Las enzimas quinasas son esenciales para que las neuronas realicen la autofagia. Los investigadores descubrieron que la eliminación de los genes que codifican las quinasas NDR1 y NDR2 perjudica la salud de las neuronas y estimula la neurodegeneración en ratones jóvenes y viejos.

La fuente: Instituto Francis Crick

Los científicos del Instituto Francis Crick han descubierto que la eliminación de dos genes que codifican proteínas enzimáticas clave (quinasas NDR1 y NDR2) perjudica la salud de las neuronas y conduce a la neurodegeneración tanto en ratones jóvenes como en adultos.

Su estudio de neuronas de ratón destaca el papel esencial de estas proteínas en el mantenimiento de la salud del cerebro y la prevención de enfermedades, un hallazgo que podría ayudar en el descubrimiento de futuros tratamientos para enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Como parte de su trabajo publicado en Alianza de Ciencias de la Vida el 29 de noviembre, los investigadores se propusieron comprender el papel de las enzimas quinasas en el desarrollo del sistema nervioso y el mantenimiento de neuronas sanas. Por primera vez en ratones, eliminaron los genes que codifican las quinasas NDR1 y NDR2 en las neuronas.

Descubrieron que la eliminación de cualquiera de las enzimas por sí sola no tenía ningún efecto sobre la salud neuronal, pero cuando ambas se eliminaban simultáneamente, la pérdida causaba neurodegeneración.

Para comprender por qué se produce la neurodegeneración en ausencia de estas enzimas, el equipo analizó el tejido cerebral con más detalle y descubrió una acumulación de grupos de proteínas marcados para su eliminación, una característica clave de muchas enfermedades neurodegenerativas. Esto sugiere que las enzimas quinasas son esenciales para que las neuronas realicen la autofagia, el proceso de eliminación de componentes viejos o dañados.

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«La capacidad de la neurona para eliminar proteínas tóxicas es una defensa clave contra la neurodegeneración», dice Sila Utanir, directora del laboratorio de Kinasas y Desarrollo Cerebral de Crick.

Descubrieron que la eliminación de cualquiera de las enzimas por sí sola no tenía ningún efecto sobre la salud neuronal, pero cuando ambas se eliminaban simultáneamente, la pérdida causaba neurodegeneración. La imagen es de dominio público

“Es importante comprender que las quinasas NDR1 y NDR2 son esenciales para la autofagia, porque si hubiera una manera de estimular su actividad con futuros medicamentos, podría ayudar a eliminar la acumulación de proteínas asociada con la enfermedad”.

El equipo también analizó con más detalle los mecanismos implicados en la pérdida de estas enzimas clave. Descubrieron que ATG9A, una proteína presente en ciertas membranas celulares, que está asociada con la autofagia y el reciclaje de lípidos, estaba fuera de lugar y, por lo tanto, no podía funcionar correctamente.

Flavia Roșianu, primera autora del artículo, dijo: “Las señales complejas enviadas entre nuestras células cerebrales son parte de una imagen más amplia de la salud neuronal.

«Para comprender cómo se desarrolla nuestro cerebro y por qué se produce la enfermedad, necesitamos reconstruir estas conexiones e identificar las proteínas y señales más importantes».

Sobre esta noticia de investigación en genética y neurociencia

Autor: oficina de prensa
La fuente: Instituto Francis Crick
Contactar: Servicio de prensa – Instituto Francis Crick
Imagen: La imagen es de dominio público

Investigacion original: Acceso libre.
«La pérdida de quinasas NDR1/2 afecta el tráfico de endomembranas y la autofagia que conduce a la neurodegeneración” por Flavia Roşianu et al. Alianza de Ciencias de la Vida


Resumen

La pérdida de quinasas NDR1/2 afecta el tráfico de endomembranas y la autofagia que conduce a la neurodegeneración

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La autofagia es esencial para el desarrollo neuronal y su desregulación contribuye a las enfermedades neurodegenerativas. NDR1 y NDR2 son quinasas altamente conservadas involucradas en el desarrollo neuronal, la salud mitocondrial y la autofagia, pero se desconoce cómo afectan el desarrollo del cerebro de los mamíferos in vivo.

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Uso individual y doble Ndr1/2 modelos de ratones knockout, mostramos que solo la doble pérdida de Ndr1/2 en las neuronas causa neurodegeneración. Este fenotipo estuvo presente cuando se suprimieron las NDR quinasas tanto durante el desarrollo embrionario como en ratones adultos.

Comparaciones de proteómica y fosfoproteómica entre Ndr1/2 Los cerebros knockout y de control revelaron nuevos sustratos de quinasa e indicaron que la endocitosis se ve significativamente afectada en ausencia de NDR1/2.

Validamos la proteína endocítica Raph1/Lpd1, como un nuevo sustrato NDR1/2, y demostramos que NDR1/2 y Raph1 son esenciales para la endocitosis y el reciclaje de membranas. En cerebros knockout para NDR1/2, observamos una acumulación significativa de receptor de transferrina, p62 y proteínas ubiquitinadas, lo que indica una alteración importante en la homeostasis de proteínas.

Además, los niveles de autofagosomas positivos para LC3 se redujeron en las neuronas inactivadas, lo que implica que la reducción de la eficiencia de la autofagia induce la acumulación de p62 y la neurotoxicidad.

Mecánicamente, la mala localización pronunciada de la proteína de autofagia transmembrana ATG9A en la periferia neuronal, el tráfico axonal alterado de ATG9A y el aumento de los niveles superficiales de ATG9A confirman aún más los defectos del tráfico de membrana y pueden ser la base del deterioro de la autofagia.

Brindamos nuevos conocimientos sobre las funciones de las quinasas NDR1/2 en el mantenimiento de la salud neuronal.