El enfoque proteómico integrado identifica en detalle el contenido de los cuerpos p62

El funcionamiento de nuestro cuerpo está delicadamente equilibrado entre la síntesis y la descomposición de varios componentes celulares. Cuando estos componentes celulares envejecen o se dañan, se digieren a través de un proceso llamado “autofagia” – literalmente, “autoalimentación”. Este proceso no solo ayuda a eliminar los desechos tóxicos, sino que también ayuda a proporcionar elementos básicos para la síntesis de nuevas macromoléculas celulares. Por lo tanto, la autofagia sirve como sistema de limpieza y reciclaje celular del cuerpo.

Los investigadores han estudiado durante mucho tiempo los mecanismos relacionados con la autofagia y su papel potencial en la prevención y el control de enfermedades. La proteína p62 es una parte importante de este proceso. Forma un orgánulo citosólico sin membrana llamado cuerpo p62 y ayuda en la eliminación selectiva de desechos celulares tóxicos a través de la autofagia. La eliminación regulada de proteínas no deseadas a través de la autofagia selectiva de los cuerpos p62 mantiene la homeostasis celular. Sin embargo, su eliminación comprometida conduce a la acumulación de p62 y proteínas dentro de los cuerpos de p62, lo que lleva a varias enfermedades, como el carcinoma hepatocelular. Si los estudios nos han permitido comprender los mecanismos asociados con la degradación de los cuerpos p62, nuestro conocimiento de sus constituyentes sigue siendo incompleto.

Con este fin, un grupo de científicos dirigido por el profesor asociado Hideaki Morishita y el profesor Masaaki Komatsu de la Facultad de Medicina de la Universidad de Juntendo, Japón, ha desarrollado un método novedoso que utiliza la clasificación de partículas activadas por fluorescencia (FAPS) para purificar los cuerpos p62. Lo siguieron con espectrometría de masas de orgánulos purificados y tejidos recuperados de ratones selectivos con autofagia defectuosa, para identificar sustratos en cuerpos p62. Sus análisis no solo identificaron varios sustratos de autofagia y receptores previamente conocidos presentes en los cuerpos p62, sino que también revelaron una subunidad principal del complejo proteico supramolecular, la bóveda, como carga en el orgánulo sin membrana. Sus hallazgos fueron publicados en la revista Célula de desarrollo 15 de mayo de 2023.

El equipo también incluyó a Reo Kurusu y Yuki Fujimoto, estudiantes de pregrado del Programa de Formación de Médicos de Investigación Básica de la Universidad de Juntendo. Los científicos explican que el arco es reclutado en cuerpos p62 y degradado por autofagia selectiva, un proceso llamado arch-fagia. Esto se logra a través de una proteína intermediaria llamada NBR1, que es esencial para el empleo de la bóveda y su posterior degradación con cuerpos p62.

¿Por qué es importante este descubrimiento? Según los científicos, la bóveda-fagia, es decir, la ruptura de la bóveda, regula los niveles homeostáticos de la bóveda en células y tejidos, y su deterioro puede estar asociado con el carcinoma hepatocelular derivado de la esteatohepatitis no alcohólica, entre otros.

Hablando de su estudio, el profesor Masaaki comenta: “Nuestro enfoque de proteómica identificó en detalle el contenido de los cuerpos de p62 y nos permitió determinar los sustratos de la autofagia selectiva mediada por p62. Este método se puede aplicar a otros tipos de células y tejidos bajo varias condiciones, como estrés y enfermedad..”

Aunque hay evidencia en la literatura sobre métodos para identificar sustratos de autofagia selectiva, el presente método que usa FAPS y ratones deficientes en autofagia selectiva tiene varias ventajas. FAPS es más adecuado para la purificación de orgánulos citosólicos no membranosos como cuerpos p62. Además, puede identificar sustratos específicos de la ruta y puede ser fundamental para comprender el papel fisiológico de la autofagia selectiva y la separación de fases en la proteostasis.

Como observa el profesor asociado Hideaki Morishita, “Nuestros métodos tienen una amplia gama de aplicaciones potenciales que deberían conducir al descubrimiento de cargas mediadas por separación de fases actualmente no caracterizadas para permitir una comprensión más profunda de la autofagia selectiva y las enfermedades asociadas..”

Si bien los científicos creen que se necesita más investigación para comprender las implicaciones de la bóveda-fagia en la enfermedad, su nueva técnica y los conocimientos generados en este estudio seguramente enriquecerán nuestro conocimiento de los mecanismos de mantenimiento ¡salva nuestras células!