El amor de una pareja surge de una pasión compartida por la ciencia

Cuando Ruslan Afasizhev e Inna Afasizheva estudiaban en la Universidad Estatal de Moscú a principios de la década de 1990, la investigación genética estaba repleta de posibilidades. Científicos de todo el mundo estaban a punto de secuenciar el genoma humano completo, abriendo una nueva puerta a las ciencias moleculares, la medicina y la biología. Y los investigadores estaban ansiosos por aprender más sobre cómo el genoma, nuestro ADN, proporciona instrucciones a las células del cuerpo a través del ARN (ácido ribonucleico) que se encuentra en todas las células vivas.

Afasizhev y Afasizheva, que eran estudiantes de primer año cuando se conocieron, estaban ansiosos por ser parte de este nuevo y emocionante mundo. Como biólogos moleculares, querían explorar la complejidad de las células vivas, profundizar en las últimas investigaciones y aprender tanto como fuera posible.

Y luego, en 1991, la Unión Soviética colapsó. La economía rusa ha entrado en una nueva era y la inversión en investigación se ha desplomado. Los sueños científicos de la pareja de recién casados ​​se vieron destrozados por la incertidumbre.

“Pasamos de un laboratorio de investigación muy bien financiado en la Academia Rusa de Ciencias a nada”, dice Afasijev, profesor de biología molecular y celular en la Escuela de Medicina Dental BU Henry M. Goldman. “No había forma de trabajar en el laboratorio. No había dinero ni investigación. Y así fue como comencé la escuela de posgrado, los dos con un bebé”.

Su compromiso con la ciencia y entre ellos finalmente los llevó a tomar una decisión difícil: dejar su país de origen. A pesar de los desafíos de mudar a su familia de Rusia, lo que a veces los obligó a pasar meses y años separados, se mantuvieron fieles a su pasión por la ciencia y publicaron docenas de artículos sobre la mecánica del ADN y el ARN mitocondrial en la enfermedad unicelular. -causando un parásito llamado Trypanosoma brucei. Décadas de avances han llevado a su último artículo publicado en Scienceque proporciona información detallada sobre un proceso desconcertante llamado edición de ARN y podría ayudar a tratar una enfermedad mortal.

“Ahora podemos comenzar una investigación más amplia”, dice Afasizheva, SDM Profesor Asociado de Biología Molecular y Celular. “Desde ahora sabemos exactamente cómo interactúan las proteínas con el ARN”.

Un descubrimiento impresionante

Afasizheva se estaba graduando en biofísica cuando conoció a Afasizhev, estudiante del programa de biología molecular. Aunque venían de diferentes partes de Rusia, Afasizheva de Moscú y Afasizhev de una pequeña ciudad universitaria en el sur de Rusia, era amor.

“Primero nos enamoramos, luego nos enamoramos de la misma ciencia”, dice Afasizheva.

Esta ciencia es la biología del ARN pequeño: el estudio de las hebras pequeñas de ARN que realizan funciones específicas en una célula. Resulta que su relación coincidió con el nacimiento de la finca. Sin ARN, nuestras células no podrían funcionar tareas fundamentales, como construir otras células, transportar aminoácidos de una parte de la célula a otra o generar respuestas inmunitarias contra virus y enfermedades. Tampoco tendríamos ciertos tipos de tratamientos contra el cáncer, inmunoterapias o vacunas que utilizan el ARN como mecanismo de orientación, como las vacunas contra la COVID-19.

El ARN viene en diferentes formas, incluido el ARN mensajero (ARNm), que traduce el ADN para que pueda ser leído por el resto de la célula. Durante mucho tiempo se ha creído que el ADN le dice a la maquinaria celular la secuencia exacta del ARNm, lo que significa que el ARNm es una copia del ADN. Pero, en 1986, una excepción a esta regla fue descubierto en tripanosomas. Los científicos vieron inserciones de nucleótidos en la cadena de ARNm que no estaban presentes en el gen y descubrieron que estas inserciones tenían un propósito importante: reparar un gen dañado.

Cuando Afasizhev escuchó por primera vez sobre este fenómeno en una conferencia universitaria, se quedó boquiabierto.

“Eliminó los dogmas existentes fuera del agua”, dice Afasizhev. En Trypanosoma, estas inserciones de nucleótidos son el resultado de un proceso llamado edición de ARN, es decir, cuando las mutaciones genéticas transmitidas desde el ADN se fijan en el ARNm transcrito. Las mutaciones de ADN son muy comunes en el parásito, por lo que aunque el código genético es ilegible, la versión alterada del ARNm se convierte en una parte funcional de la célula.

La conferencia se quedó con él, incluso como estudiante de primer año en la universidad. En los años transcurridos desde el descubrimiento de la edición de ARN en 1986, científicos de la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA) han encontrado la respuesta a una pregunta central: ¿cómo sabe la célula dónde y cómo hacer correcciones en el ARNm, si el gen ¿está roto? Los investigadores describieron cómo los cambios son impulsados ​​por el ARN guía (ARNg), una cadena corta de ARN que se empareja con la región del ARNm que debe unirse.

Este estudio generó aún más preguntas: ¿cómo funciona el gRNA? ¿Cuáles son las proteínas que permiten su función? A partir de ahí, se lanzó la búsqueda de moléculas específicas que interactúen con el ARNg. Y ahí fue cuando Afasizhev y Afasizheva intervinieron. Han estado estudiando cómo fluye la información del ADN al ARN en Trypanosoma durante casi tres décadas. Durante este tiempo, estuvieron cada vez más cerca de descifrar el código.

En su último artículo, Afasizhev y Afasizheva, junto con colaboradores de la UCLA, la Universidad de California Irvine (UCI) y la Universidad ShanghaiTech, son los primeros en determinar la arquitectura de las máquinas moleculares que albergan hebras de gRNA y permiten que estas hebras interactúen con mRNA. . Identificar estos mecanismos celulares podría dar a los científicos información esencial para tratar enfermedad del sueño africana, la enfermedad causada por Trypanosoma. Propagación por moscas tsetsé que albergan el parásito, la enfermedad del sueño africana suele ser mortaly muchos tratamientos disponibles tienen problemas de seguridad, lo que hace que los estudios moleculares sean particularmente importantes para el desarrollo de fármacos.

“Si encontramos una manera de inhibir el proceso de edición, podemos matar el parásito sin dañar las células humanas”, dice Afasizhev, quien también es profesor de bioquímica en la Escuela de Medicina BU Chobanian & Avedisian y autor correspondiente del artículo. .

No es solo trabajo, es vida.

Lorsque l’Union soviétique s’est effondrée en décembre 1991 – quelques mois seulement avant la naissance de leur fille – et que le chemin que le couple avait envisagé d’étudiant à enquêteur indépendant s’est estompé, ils ont été contraints de réévaluer leurs próximas etapas.

Afasizhev trabajó por primera vez con un equipo en Estrasburgo, Francia, donde su mentor de doctorado tenía fuertes conexiones de investigación. Completó su doctorado, mientras Afasizheva proseguía el suyo en biología molecular, y se puso en contacto con Larry Simpson, el profesor de la UCLA que descubrió el ARNg en el Trypanosoma. Simpson le ofreció una beca postdoctoral en su laboratorio en el Instituto Médico Howard Hughes de la UCLA, y la pareja decidió que la oportunidad de Afasizhev en los Estados Unidos valía la pena por la separación a larga distancia por un corto período de tiempo. Cuando completó su doctorado en 1998, Afasizheva también había aceptado un puesto posdoctoral en el laboratorio de Simpson, reuniendo a la familia en Los Ángeles. Luego se trasladaron a la Facultad de Medicina de la UCI, donde Afasizhev fue nombrado profesor asistente titular y Afasizheva trabajó en su laboratorio como científico. En 2013, BU les ofreció dos puestos docentes independientes para continuar con su trabajo.

“Es útil estar juntos y trabajar en el mismo campo porque la ciencia no es un trabajo, es un estilo de vida”, dice Afasizheva. “Discutiremos algo emocionante durante la cena, y no nos sentimos mal o como si estuviéramos discutiendo sobre el trabajo. No es trabajo. Es solo la vida”.

Desde esa primera conferencia asombrosa que escuchó Afasizhev, la investigación del ARN ha evolucionado y avanzado enormemente, al igual que la tecnología para estudiar el interior de las células. Hoy, el equipo de la pareja utiliza microscopía crioelectrónica y enfoques moleculares para proporcionar una comprensión detallada de la edición del ARN. Usando esta tecnología, su último estudio encontró que un complejo de proteínas llamado editosoma es responsable de orquestar los cambios guiados por gRNA, que ocurren como una cascada de inserciones y eliminaciones de uridina, un componente químico del ARN.

La edición de ARN regula muchos procesos celulares en casi todos los organismos que tienen células con núcleo y mitocondrias. Pero, dice Afasizhev, los mecanismos de edición de ARN en diferentes organismos no tienen nada en común, lo que significa que estos mecanismos han evolucionado para diferentes propósitos específicos de especies. Esto es lo que convierte a los mecanismos de edición de ARN de los tripanosomas en una diana terapéutica atractiva para evitar que el parásito cause enfermedades, ya que no interferirá con las células humanas. Ahora que conocen las estructuras proteicas exclusivas de la edición del ARN en los tripanosomas, la siguiente fase de su investigación es identificar enzimas que desencadenan reacciones en la célula.

“La siguiente pregunta es cómo ocurren estas reacciones, cómo llegan estas enzimas al sustrato y cómo crean el magnífico trabajo de cambiar la secuencia de ARN”, explica Afaizheva.

Además de trabajar en la edición de ARN, recientemente recibieron fondos de la Iniciativa de Patógenos Emergentes del Instituto Médico Howard Hughes, así como de otros siete investigadores de la BUdescifrar repertorios completos de proteínas mitocondriales en parásitos patógenos unicelulares.

“Ruslan tiene la capacidad de ver problemas importantes y vías para abordar esos problemas, por muy remotos que a veces parezcan”, dice Afasizheva.

Ella y Afasizhev esperan atraer a más estudiantes a su laboratorio que puedan aprovechar los avances tecnológicos en su campo y continuar resolviendo este complicado rompecabezas, como lo han hecho.

“El entusiasmo perdurable de Inna por la ciencia es muy notable”, dice Afasizhev. “Ella siempre ha estado absolutamente asombrada por la complejidad de los problemas en los que estamos trabajando. Si siente que ‘el jugo vale la pena’, entonces las barreras se derrumban y los descubrimientos suceden”.

Este estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Nacional de Ciencias.