¿Cómo se clasifican las proteínas en la célula? Un equipo de investigación resuelve este rompecabezas de una década

Los investigadores están resolviendo el rompecabezas de más de 25 años sobre cómo se clasifican las proteínas en la célula. Un complejo proteico conocido como NAC (Complejo asociado a polipéptidos nacientes) sirve como “guardián” en la síntesis de proteínas, regulando el transporte de proteínas al interior de la célula. Biólogos celulares y moleculares de Konstanz han aclarado el mecanismo molecular detrás de esta función en un proyecto de colaboración internacional.

Para el mantenimiento de nuestras funciones celulares, es esencial que las proteínas sean transportadas a varios destinos dentro de la célula, llamados “orgánulos celulares” por analogía con los órganos de nuestro cuerpo, mientras aún se están sintetizando. Pero, ¿cómo es posible distinguir entre diferentes destinos de transporte y evitar que las proteínas lleguen a los orgánulos equivocados? Un equipo de investigación internacional acaba de descubrir cómo se controla a nivel molecular este complejo proceso para un importante destino celular: el transporte de proteínas nacientes a una red de membrana celular, la retículo endoplasmático.

En su actual publicación en la revista La ciencialos investigadores pudieron demostrar que un complejo proteico conocido por los expertos como NAC, que fue descubierto hace más de 25 años, juega un papel decisivo en este proceso: como un guardián, NAC asegura que solo las proteínas con el retículo endoplásmico como destino se transmitan al proteína Transportador SRP (partícula de reconocimiento de señal). SRP luego proporciona el transporte de la “carga” al destino especificado. Si, por el contrario, una proteína naciente tiene un destino que no sea el retículo endoplásmico, el guardián NAC niega el acceso al transportador de proteínas SRP.

fábrica de proteínas

Usando material genético como plantilla, cada minuto se producen miles y miles de nuevas proteínas en las células de nuestro cuerpo. Esta producción de proteínas tiene lugar en los ribosomas, las “fábricas” celulares de nuestro cuerpo, donde los aminoácidos individuales, los componentes básicos de las proteínas, se ensamblan en largas cadenas de aminoácidos. Las proteínas resultantes pueden asumir una amplia variedad de funciones y, por lo tanto, tener diferentes destinos dentro de la célula. Por lo tanto, los mecanismos de clasificación apropiados aseguran a menudo durante la producción de proteínas que las proteínas alcancen de manera confiable su ubicación respectiva en la célula.

Hasta ahora, se sabía que dos complejos de proteínas, los mencionados NAC y SRP, desempeñaban un papel importante en el transporte dirigido de proteínas nacientes al retículo endoplásmico. SRP es la verdadera “proteína transportadora” que pone en contacto las proteínas nacientes con el ribosoma con el retículo endoplásmico. Reconoce una señal de transporte específica que está codificada en la proteína recién sintetizada. Sin embargo, hay un problema: SRP también se une de manera no específica a los ribosomas que no tienen señal para el retículo endoplásmico.

“Si no se controla, el SRP se uniría a cualquier ribosoma cercano y luego lo transportaría al retículo endoplásmico, ya sea que se produzca o no una proteína con ese destino. Esto conduciría a innumerables errores de entrega que dañarían gravemente la función y la viabilidad celular”, dice. Elke Deuerling, una de las autoras principales del estudio actual y profesora de microbiología molecular en la Universidad de Konstanz, concluye que existe un control de instancia que evita exactamente eso: el guardián NAC.

Rastrear el mecanismo molecular

Cómo NAC evita exactamente que SRP se una de manera no específica a cualquier ribosoma a nivel molecular y, en cambio, garantiza que solo los ribosomas correctos se transporten al retículo endoplásmico no estaba claro previamente. Los biólogos de Constance investigaron esta pregunta en su estudio actual en colaboración con colegas de ETH Zurich (Suiza), el Laboratorio de Biología Molecular MRC (LMB, Cambridge, Reino Unido) y los Institutos de Tecnología de California (Caltech, Pasadena, EE. UU.).

Para ello, primero simularon los procesos en la célula mezclando ribosomas purificados con NAC y SRP en el tubo de ensayo. Luego, la mezcla se congeló a una temperatura inferior a -150 grados centígrados y la muestra se examinó con un microscopio electrónico, un método conocido como microscopía crioelectrónica. Esto permitió a los biólogos estructurales Dr. Ahmad Jomaa y Dr. Viswanathan Chandrasekaran, coautores del estudio, revelar cómo la NAC se une a los ribosomas antes y después de la transferencia de carga al SRP. Fue una piedra angular importante para dilucidar el mecanismo Guardian, pero la transición entre estados seguía sin estar clara.

“La transición es un proceso altamente dinámico que no puede visualizarse mediante microscopía crioelectrónica”, dice el Dr. Martin Gamerdinger, uno de los autores principales de la Universidad de Konstanz. Para comprender este proceso, él y su equipo, los estudiantes de doctorado Annalena Wallisch y Zeynel Ulusoy, realizaron estudios de unión bioquímica de alta resolución que revelaron en detalle el mecanismo de interacción de NAC en los ribosomas según el tipo de proteína sintetizada.

NAC como guardián

Usando este método y la reconstrucción asistida por computadora de estructuras 3D, así como los experimentos del Dr. Hao-Hsuan Hsieh sobre la fuerza de unión entre los componentes involucrados, los investigadores pudieron descifrar cómo funciona NAC a nivel molecular. Con base en sus resultados, pudieron ofrecer un análisis detallado mecanismo molecular para la función de clasificación de NAC.

Según esto, la NAC se une al ribosoma, concretamente a la sección donde la proteína naciente sale de la “fábrica de proteínas”. Como un guardián, parte del NAC se sienta de manera protectora frente a esta salida, el túnel ribosómico, y niega el acceso de SRP al ribosoma y la proteína naciente. El acceso se concede sólo cuando una secuencia de señal de transporte para el retículo endoplásmico, codificada en la proteína naciente, sale del túnel durante el síntesis de proteínas. El NAC reconoce esta señal y cambia su posición en el ribosoma. De esta manera, la salida del túnel ribosómico se desbloquea y SRP ahora puede acoplarse a la salida del túnel después de haber sido reclutado activamente en el ribosoma a través de un “brazo de agarre” de NAC, es decir, el dominio UBA. Después de la unión de SRP y la transferencia de la secuencia de la señal, el ribosoma con la proteína naciente se transporta al retículo endoplásmico.

“Nuestro estudio revela la función molecular de NAC como guardián, otorgando a SRP acceso solo a proteínas nacientes cuyo destino es el retículo endoplásmico”, resume la profesora Elke Deuerling este mecanismo de control fundamental. Ella está de acuerdo con sus socios de cooperación internacional Prof. Nenad Ban (ETH Zurich, Suiza), Prof. Shu-ou Shan (Caltech, EE. UU.) y Prof. Ramanujan Hegde (MRC-LMB, Reino Unido): “Estudios futuros deberían mostrar si NAC también tiene otras funciones de control a nivel del túnel ribosomal”.