Avances en ingeniería de tejidos: control de la señalización celular

Las células son la unidad básica de la vida. El cuerpo humano promedio contiene aproximadamente 30 billones de células con diferentes funciones y potenciales. La comunicación entre las células es esencial para la capacidad del cuerpo para formar tejidos y órganos y para coordinar funciones críticas en todo el cuerpo.

Ahora estamos aprendiendo el lenguaje que usan las células para comunicarse entre sí con la esperanza de tratar una amplia gama de enfermedades, así como reparar y regenerar tejidos. Una serie de estudios recientes aclaran nuevos aspectos de la conversación celular. Aquí, destacamos un estudio que demuestra la naturaleza intercambiable entre la función de los receptores de moléculas de adhesión celular y sus regiones de plasma intracelular.

Comprensión de las moléculas de adhesión celular (CAM)

Los investigadores del laboratorio Wendell Lim estudiaron las interacciones célula a célula formadas por moléculas de adhesión celular. contraa uno Aafiliación METROLas oléculas (CAM) son proteínas transmembrana que pueden mediar en la comunicación de célula a célula. Estas moléculas permiten que una célula se una o “pegue” a una célula vecina a través de un proceso llamado adhesión celular. La disposición organizada de las células unidas por este pegamento celular contribuye a la formación de tejido, mientras que la interacción puede desencadenar una cascada de señalización dentro de la célula.

Desglosar los componentes

Para comprender mejor la adhesión celular, es importante conocer las tres regiones principales de una molécula de adhesión celular. La figura 1 destaca cada parte de la proteína.

El dominio extracelular describe la parte de la proteína que se encuentra fuera de la célula; esta parte de la proteína se une con otras moléculas de adhesión celular cercanas. El dominio transmembrana penetra la membrana, mientras que el dominio citoplasmático intracelular se encuentra dentro de la célula.

Durante la adhesión celular, el dominio extracelular se une a otra molécula de adhesión celular. En respuesta, la región transmembrana reorganiza la estructura del dominio intracelular, un proceso llamado alosterismo, para activar las vías de señalización intracelular.

La figura 1 también ilustra dos tipos principales de moléculas de adhesión celular: cadherinas e integrinas. Las cadherinas deben unirse a otras moléculas de cadherina para promover la unión célula-célula. Por el contrario, las integrinas se unen a una variedad de otras moléculas de adhesión para unir una célula a las moléculas que se encuentran en la matriz extracelular (ver Figura 2). Las cadherinas y las integrinas a menudo trabajan juntas para crear muchas formas de comunicación celular.

CAMS sintéticos: ¿cómo les va?

En este estudio, los investigadores construyeron artificialmente varios tipos de moléculas de adhesión celular sintéticas para comprender mejor las reglas subyacentes y la naturaleza de las moléculas de adhesión celular en su conjunto. Con un diseño modular, el equipo intercambió componentes internos, particularmente en la matriz transmembrana e intracelular, con un componente diferente en la matriz extracelular para lograr resultados variables.

Para la primera etapa del estudio, todas las moléculas sintéticas compartían una proteína verde fluorescente unida a un nanocuerpo de proteína verde fluorescente α en la matriz extracelular. La parte interna variaba entre ocho regiones intracelulares diferentes en total, incluida la E-cadherina, la integrina β1 y la molécula de adhesión de células neurales 1. El equipo también creó una atadura, una molécula sintética con solo la combinación de proteínas fluorescentes verdes y sin cola intracelular. para observar los impactos de unión extracelular de forma independiente. La figura 3 compara visualmente el agarre natural, el agarre y el diseño de agarre sintético.

Comparable a las CAM nativas

Para estudiar la eficacia de las nuevas moléculas de adhesión, el equipo analizó las interfaces de unión creadas al usar moléculas de adhesión sintéticas para unir fibroblastos de ratón.

Las moléculas de adhesión celular sintéticas funcionan de manera similar a sus complementos naturales. Algunas moléculas de adhesión celular diseñadas formaron interfaces similares a las nativas a pesar de su dominio extracelular artificial. Las otras moléculas demostraron una interfaz pequeña pero enriquecida (ver Figura 4).

Integración de tejidos

Las moléculas sintéticas no solo tienen un rendimiento comparable al de las moléculas de adhesión nativas, sino que también se integran con éxito en los tejidos formados por moléculas de adhesión celular nativas. Las moléculas de adhesión celular natural (P-cadherina) interactúan con éxito con las moléculas de adhesión celular sintéticas cuando se insertan en un modelo de tejido tridimensional.

La aceptación de lo sintético en lo natural tiene grandes implicaciones cuando se escala a una escala multicelular. La ingeniería celular podría cambiar la forma en que se organizan las células y, por lo tanto, afectar la construcción de tejidos.

Descripción general del diseño de moléculas de adhesión de células sintéticas

Los investigadores también descubrieron qué dominios tienen un mayor impacto en la formación de enlaces célula-célula. Descubrieron que la reducción de la afinidad de unión del dominio extracelular disminuyó el ángulo de contacto, una medida de la tensión superficial célula-célula y, por lo tanto, la unión, pero la interfaz permaneció ampliada. En comparación, la eliminación del dominio intracelular interrumpe completamente la interfaz. Estas observaciones demuestran cómo el dominio extracelular determina de forma independiente exactamente “con quién” interactúa la célula, y cómo el mecanismo transmembrana e intracelular determina el carácter de la interfase y la respuesta del citoesqueleto.

El futuro de la ingeniería celular

Este estudio profundiza en el conocimiento actual sobre la comunicación de célula a célula. Los resultados muestran que si es el dominio extracelular el que reconoce un estímulo, la forma en que la célula reacciona ante el estímulo depende de las regiones transmembrana y citoplasmática de la proteína; las mismas respuestas intracelulares ocurren cuando la región citoplásmica se une a un dominio extracelular heterólogo.

La naturaleza modular de estas moléculas sintéticas y su capacidad para integrarse con sus contrapartes nativas superan los límites actuales de la ingeniería celular. Estos estudios abren la emocionante posibilidad de programar nuevas asociaciones célula-célula para la ingeniería de tejidos y el control de las interacciones entre células inmunitarias y neurales.